Línea General de Investigación – Biología Vascular en la enfermedad

El objetivo principal de nuestra investigación es comprender la fisiología de los vasos sanguíneos y su papel en la enfermedad con el fin de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que ataquen el compartimento vascular. Los vasos sanguíneos son componentes críticos en todos los órganos que mantienen la homeostasis de los tejidos al garantizar: (i) el transporte de gases, nutrientes, productos de desecho y células circulantes, (ii) la coagulación de la sangre y (iii) el tono y barrera vascular. El endotelio recubre la luz de los vasos sanguíneos y regula el paso dinámico de materiales y células, mientras que las células murales se adhieren a la superficie abluminal del endotelio y regulan el crecimiento, la permeabilidad y la función de los vasos. Una red vascular excesiva o insuficiente es perjudicial para los organismos y conduce a un amplio espectro de patologías. En concreto, nuestro laboratorio está interesado en i) el estudio del crecimiento y la función fisiológica de los vasos, y ii) en entender los contextos patológicos en los que la vasculatura juega un papel crítico, ya sea intrínsecamente, como sucede en las anomalías vasculares, o extrínsecamente como ocurre en el cáncer, donde la vasculatura es un componente clave del estroma o en la obesidad, donde juega un papel principal en la regulación del metabolismo sistémico.
Para el desarrollo de las diferentes líneas de investigación, nuestro laboratorio utiliza y/o desarrolla modelos animales únicos de pez cebra y ratones, líneas celulares y muestras derivadas de pacientes. Aplicamos un enfoque holístico utilizando técnicas de vanguardia como el análisis de alto rendimiento, la secuenciación de próxima generación, secuenciación de ARN de una sola célula, fosfoproteómica e imágenes de alta resolución. Nuestro laboratorio colabora estrechamente con los médicos para poder aplicar nuestra investigación a la clínica tanto a nivel de diagnóstico como terapéutico.

Desarrollo, crecimiento y función fisiológica de los vasos sanguíneos

El crecimiento tisular y la homeostasis de estos requieren del establecimiento de una red funcional tubular jerárquica de vasos sanguíneos. Los vasos sanguíneos se forman principalmente por un proceso conocido como angiogénesis en el que surgen nuevos brotes vasculares (vascular sprouts en inglés) a partir de los vasos parentales, estos crecen y se fusionan con un brote adyacente o un vaso preexistente. Nuestro laboratorio ha descubierto que las células endoteliales dependen de la señalización de PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa) para fabricar vasos sanguíneos, y utilizan selectivamente la isoforma PI3Ka durante el crecimiento de los vasos. También hemos aprendido cómo la señalización de PI3K regula este proceso de desarrollo. La angiogénesis es un proceso dinámico que depende de los reordenamientos de las células endoteliales dentro de los tubos vasculares, nuestro laboratorio ha demostrado que PI3Kα regula los reordenamientos de las células endoteliales al prevenir la fosforilación dependiente de NUAK1 de la proteína miosina fosfatasa de dirección 1 (MYPT1), permitiendo así la actividad de la fosfatasa de cadena ligera de la miosina (MLCP) y, en última instancia, la disminución de la contractilidad de la actomiosina. Nuestros hallazgos han definido el eje PI3K / NUAK1 / MYPT1 / MLCP como una vía crítica para regular la contractilidad de la actomiosina en las células endoteliales, apoyando el patrón vascular y la expansión mediante el control del reordenamiento celular. Además, la formación de los brotes vasculares depende de la inducción de determinadas poblaciones de células endoteliales: las células de la parte frontal de los brotes (tip cells en inglés) guían y migran siguiendo el gradiente del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), pero rara vez proliferan; Las células del tallo, ubicadas en la base del brote proliferan, establecen uniones adherentes y apretadas y forman la luz vascular. Nuestro laboratorio descubrió que PTEN (un regulador negativo de la señalización de PI3K) es crucial para bloquear la proliferación de células madre lo cual es crítico para el desarrollo de los vasos. Mostramos que tanto las actividades catalíticas como las no catalíticas de APC / C-Fzr1 / Cdh1 mediadas por PTEN son necesarias para el paro proliferativo de las células de tallo. Estos hallazgos definen el eje de señalización Notch-PTEN como el orquestador de la densidad vascular y define PTEN-APC / C-Fzr1 / Cdh1 como un eje clave en la angiogénesis.

• Graupera M, et al. Angiogenesis selectively requires the p110alpha isoform of PI3K to control endothelial cell migration. Nature. 2008. May 29;453(7195):662.
• Serra H, et al. PTEN mediates Notch-dependent stalk cell arrest in angiogenesis. Nat Commun. 2015 Jul 31;6:7935.
• Angulo-Urarte A, et al. Endothelial cell rearrangement during vascular patterning requires PI3-kinase mediated suppression of actomyosin contractility. 2018. Nature Commun. Nov 16;9(1): 482.

Estudio de la patogenia de las malformaciones vasculares.

Las anomalías vasculares son un grupo heterogéneo de enfermedades raras que afectan principalmente a pacientes pediátricos para quienes existen pocas opciones de tratamiento. Las malformaciones vasculares tienen un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes; son dolorosas, desfigurantes, y muchas causan sangrado, infecciones recurrentes, trombosis y disfunción orgánica. Estas lesiones generalmente se manifiestan al nacer (congénitas) y aparecen durante el desarrollo embrionario como resultado de un crecimiento vascular anormal debido a mutaciones genéticas. Nuestro laboratorio fue el primero en descubrir que las malformaciones venosas, el tipo más común de malformación vascular, son causadas por mutaciones oncogénicas en la isoforma catalítica PIK3CA de PI3K. Del mismo modo, fuimos los primeros en crear un modelo genético de malformaciones venosas en ratones que ha sido clave para comprender la patogenia de la enfermedad, así como una plataforma única para desarrollar terapias dirigidas para la enfermedad. La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) es una enfermedad rara de la línea germinal causada por la inactivación genética de la vía de señalización TGFβ / BMP y se caracteriza por el sobrecrecimiento local del plexo vascular causado por la conexión directa de arterias y venas generando un sitio frágil que puede romperse y sangrar fácilmente. Estas lesiones pueden provocar episodios hemorrágicos en la piel, los pulmones, el hígado y el tracto digestivo. Nuestro laboratorio descubrió que la señalización de TGFβ / BMP media la inactividad vascular al limitar la señalización de PI3K y demostró que los inhibidores de PI3K podrían usarse como nuevos agentes terapéuticos para tratar la HHT.

• Castillo SD, et al. PIK3CA mutations in vascular malformations. Curr Opin Hematol. 2019 Mar 6.
• Castillo SD, et al. Somatic activating mutations in Pik3ca cause sporadic venous malformations in mice and humans. Sci Transl Med. 2016 Mar 30;8(332):332ra43.
• Alsina-Sanchís E, et al. ALK1 Loss Results in Vascular Hyperplasia in Mice and Humans Through PI3K Activation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018 May;38(5):1216-1229.

Angiogénesis tumoral

El fundamento de la terapia anti angiogénica para el tratamiento del cáncer se basa en el hecho que los tumores necesitan vasos sanguíneos para su crecimiento. Sin embargo, este tipo de terapia tiene sus limitaciones ya que en algunos casos puede generar resistencia intrínseca o adquirida o bajas tasas de respuesta. Esto ha puesto de manifiesto la necesidad de buscar otras vías para atacar la vasculatura en el cáncer. PI3Kα con frecuencia está mutado en cáncer y esto justificado la inhibición de esta vía en pacientes. Dado que las células endoteliales están finamente reguladas por la vía de la PI3K, nuestro laboratorio ha estado explorando si los inhibidores de PI3K también interfieren con el compartimento del estroma tumoral. Nuestro grupo ha demostrado que los vasos tumorales dependen de la señalización de PI3K para expandirse, lo cual justifica el uso de terapias dirigidas contra la isoforma PI3Kα en tumores neuroendocrinos. Además, hemos demostrado que el patrón metabólico en los tumores neuroendocrinos está regulado por la vía mTOR. Actualmente estamos estudiando el impacto de la normalización de los vasos, mediante la modulación de señalización de PI3K, como una estrategia terapéutica para la mejora del suministro de fármacos y el acceso de las células inmunes al tumor.

• Soler A, et al. Inhibition of the p110α isoform of PI 3-kinase stimulates nonfunctional tumor angiogenesis. J Exp Med. 2013 Sep 23;210(10):1937-45.
• Soler A, et al. PI3K at the crossroads of tumor angiogenesis signaling pathways. Mol Cell Oncol. 2015 Feb 26;2(2):e975624.
• Soler A, et al. Therapeutic benefit of restricted p110a inhibition of PI3-kinase isoform in pancreatic neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res. 2016 Dec 1;22(23):5805-5817.
• Okkenhaug K, et al. Targeting PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, and Immunotherapy. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1090-1105. Invited review.

El endotelio: el guardián metabólico

La homeostasis energética y metabólica son procesos fundamentales para el mantenimiento de la vida. Los organismos superiores han desarrollado mecanismos para la detección e integración de señales que informan sobre el estado energético. El sistema vascular y en concreto el endotelio vascular, modula la distribución y disponibilidad de nutrientes y, por ese motivo se considera el guardián metabólico del organismo. El exceso de energía produce obesidad, que se acompaña de disfunción de las células endoteliales. El paradigma actual establece que la disfunción de las células endoteliales es una consecuencia de las alteraciones metabólicas asociadas con la obesidad. La investigación en nuestro laboratorio desafía este paradigma y propone que la disfunción de las células endoteliales también podría ser causa directa de un desequilibrio energético y un metabolismo aberrante. Nuestro objetivo es descifrar los programas moleculares específicos alterados en las células endoteliales que contribuyen al desarrollo de la obesidad y los trastornos metabólicos.

• Graupera M and Claret M. Endothelial Cells: New Players in Obesity and Related Metabolic Disorders. Trends Endocrinol Metab. 2018 Nov;29(11):781-794.